No se conoce la causa aunque la investigación ha proporcionado indicios que implican a la herencia, las hormonas y las infecciones (incluyendo los virus).

Las evidencias de cada una de ellas se discutirán con más detalle más adelante. En la actualidad, se cree que hay una débil tendencia hereditaria al lupus, pero que se necesitan otros factores para que la enfermedad se manifieste. Algunos de éstos son la luz ultravioleta (aparentemente un número de pacientes desarrolló la enfermedad por primera vez después de unas vacaciones al sol), el embarazo (no el embarazo en sí sino los meses después de dar a luz -llamado puerperio) y algunos medicamentos.